A actriz foi lançada no cinema americano por David Griffith, em 1909 e tornou-se em 1918 a actriz mais bem paga do cinema americano. Fez mais de 200 filmes, a maior parte deles ainda no cinema mudo.
Foi casada três vezes: primeiro com o actor Owen Moore, um alcoólico inveterado de quem se separou em 1918. No mesmo ano casou com o actor Douglas Fairbanks e com ele formou um dos casais mais famosos do cinema. O casamento durou 18 anos e o casal com Charlie Chaplin e Griffith fundou a United Artists.
Em 1937 realizou o seu terceiro casamento, com o músico e actor Buddy Rogers com quem viveu até morrer em 29 de Maio de 1979, de hemorragia cerebral em Santa Monica, Califórnia.
Como uma das artistas mais importantes do cinema mudo ela foi fundamental para moldar a indústria de Hollywood. Em consideração às suas contribuições ao cinema americano, o American Film Institute nomeou Pickford, entre as maiores estrelas de todos os tempos.
Ganhou um Oscar de melhor actriz, com o filme «Coquette», mas o público não lhe perdoou que tivesse cortado os seus famosos caracóis.
Depois de se aposentar das telas, Pickford, tornou-se alcoólica, havia outros alcoólicos na sua família incluindo o seu primeiro marido, a sua mãe e os seus irmãos mais novos.
Pickford gradualmente tornou-se numa reclusa, mantendo-se quase sempre em Pickfair, a mansão onde morava em Beverly Hills, até à sua morte.
Em 1976, recebeu o Prémio Oscar Honorário em reconhecimento das suas contribuições à indústria e ao desenvolvimento artístico dos filmes.
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